Merck의 Molnupiravir와 Pfizer의 Paxlovid, COVID-19에 대한 두 가지 새로운 항바이러스 약물이 팬데믹의 종식을 앞당길 수 있습니까?

세계 최초의 COVID-19 경구용 약물인 Molnupiravir(영국 MHRA 승인)와 Paxlovid와 같은 향후 출시될 약물 및 지속적인 예방 접종 추진으로 COVID-19 대유행이 곧 끝나고 일상으로 복귀할 수 있다는 희망을 불러일으켰습니다. 몰누 피라 비르 (Lagevrio)는 작용 기전으로 인해 VOC(우려 변종)를 포함한 다수의 코로나바이러스에 효과적인 광범위한 약물입니다. 이러한 경구 약물의 주요 장점은 입원 중 집중 치료 비용을 절감하여(입원하지 않은 환경에서 경구 복용할 수 있기 때문에) 의료 시스템 및 자원에 대한 부담을 줄이고 다음과 같은 경우 질병의 임상 진행을 중증도로 중단한다는 것입니다. 적시에(질병 발병 후 XNUMX일 이내) 복용하고 사망을 예방하며 VOC를 비롯한 다양한 코로나바이러스에 효과적입니다. 

COVID-19 대유행은 5년 2020월 이후로 252만 명이 넘는 생명을 앗아갔고 전 세계적으로 XNUMX억 XNUMX만 건 이상의 사례가 발생했으며 전례 없는 재정 및 경제적 부담을 초래했습니다.  

대규모 백신 접종 추진과 함께 백신 긴급 승인 도입으로 사망률이 예방 접종 전 기간의 약 10%로 크게 감소했습니다. 그러나 표 I에 언급된 데이터에서 알 수 있듯이 팬데믹이 거의 끝날 것 같지 않습니다.  

표 I. 예방 접종 인구와 비교한 사망률 대 새로운 COVID-19 사례 수의 현황 

사실, 현재 몇몇 국가들은 제19의 물결을 겪고 있는 것 같습니다. 유럽 ​​전역의 COVID-6 사례가 기록적인 수준에 도달하기 시작하여 이 지역이 전염병의 진원지가 되었습니다. 지난 몇 주 동안 유럽과 중앙 아시아에서는 COVID-12 사례 수가 각각 19%와 55% 증가했습니다. 지난 한 달 동안 이 지역은 새로운 COVID-19 사례가 59% 이상 증가하여 전 세계 모든 사례의 48%, 보고된 사망자의 XNUMX%를 차지했습니다.¹ 루마니아, 불가리아, 우크라이나 등 중부 및 동유럽 국가들은 서유럽에 비해 백신 접종률이 낮아 상황이 더욱 복잡하다.  

미국의 상황은 만족스럽지 않습니다. 중국에서는 중국 내 여러 성에서 발병을 예방하기 위해 베이징을 링 펜싱한다는 언론 보도가 있습니다. 달성된 예방 접종 수준에도 불구하고 이러한 현재 추세가 징후라면 세계의 나머지 지역에서 현재 유럽 및 중앙 아시아에서 볼 수 있는 것과 유사한 상황이 발생하지 않을 것이라는 보장은 없는 것 같습니다. 가까운 장래에. 

이러한 배경에서 최근 코로나19에 대한 두 가지 새로운 항바이러스제(머크의 몰누피라비르와 화이자의 팍슬로비드)에 대한 임상시험의 고무적인 결과와 이에 이어 영국에서 몰누피라비르의 빠른 승인이 발표되면서 새로운 경구용 XNUMX차 치료제로서의 의미가 커지고 있다. 질병 증상의 진행에 대해 최근 진단된 사례에 대한 보호(백신 접종 후)를 통해 입원 또는 사망의 요구를 방지합니다.  

팬데믹에 대처하기 위한 현재의 접근 방식  

코로나바이러스는 복제 중 수정되지 않은 상태로 유지되고 축적되어 변이의 원인으로 작용하는 (교정 뉴클레아제 활성의 부족으로 인해) 복제 중 매우 높은 비율의 오류를 표시합니다. 전송이 많을수록 복제 오류가 늘어나고 게놈에 돌연변이가 누적되어 새로운 변이가 진화합니다. 따라서 전파를 제한하는 사회적 제한은 새로운 사례의 예방뿐만 아니라 새로운 변이의 진화를 방지하는 데 중요합니다. 지금까지 예방 접종은 질병 증상의 예방과 입원을 요하는 중증도의 진행에 있어 큰 가능성을 보여주었습니다. 영국과 같이 예방 접종률이 높은 국가에서는 사망률이 이전 유행 기간에 비해 약 10%로 낮습니다. 그러나 상당수의 사람들이 입원이 필요합니다.  

경증에서 중증에 이르기까지 다양한 접근법이 시도되었습니다. 중등도의 경우에는 산소 공급이 필요하고 심한 경우에는 집중 치료와 함께 삽관이 필요합니다. Dexamethasone은 심각한 입원 사례에서 가장 비용 효율적인 것으로 밝혀졌습니다. 항바이러스제인 렘데시비르는 효과가 있지만 비용이 많이 들기 때문에 COVID-19에 대한 비용 효율적인 치료법은 아닐 것입니다.².  

표 II. 작용기전에 따른 COVID-19 약물 분류

COVID-19에 대한 항바이러스제는 세 그룹으로 나뉩니다(위의 표 II의 1번 항목 참조). 첫 번째 그룹은 Umifenovir(현재 러시아와 중국에서 인플루엔자 치료에 사용)와 같은 약물로 구성되어 바이러스가 인간 세포로 들어가는 것을 억제하고 두 번째 그룹은 Remdesivir, Favipiravir 및 Molnupiravir와 같은 바이러스 RNA 억제제로 구성되어 경쟁적인 뉴클레오사이드 유사체로 작용합니다. 여러 개의 넌센스 돌연변이(RNA 돌연변이 유발)를 일으켜 바이러스 복제를 방해합니다. 세 번째 그룹은 lopinavir/ritonavir, PF-07321332 및 PF-07304814와 같은 바이러스 프로테아제 억제제로, 바이러스 프로테아제 효소를 차단하여 바이러스가 새로운 바이러스를 만들 수 없도록 하여 바이러스 부하를 줄입니다.  

이전에 몇 차례의 인플루엔자 전염병과 최근 두 차례의 코로나바이러스 발생(2003년 중국에서 발생한 SARS-CoV 및 MERS 발생으로 인한 2012년)에도 불구하고 단 하나의 항바이러스제(Remdesivir)만이 빛을 발했고 일부는 원래 C형 간염과 에볼라 치료를 위해 개발되었지만 현재의 유행병에 도움이 됩니다. 렘데시비르는 병원 환경에서 중증 증상을 보이는 COVID-19 환자를 치료하는 데 도움이 되었지만 비용이 많이 들기 때문에 적절한 비용 효율적인 치료를 제공하지 못합니다. 

시급한 것은 COVID-19의 새로운 사례가 무증상에서 경증에서 중등도 또는 중증으로 임상 진행을 중지하여 입원의 필요성을 최소화하고 COVID 관련 사망을 예방할 수 있는 약물입니다.  

Molnupiravir와 PF-07321332, 두 가지 항바이러스제, 무증상 또는 경증 환자의 임상 진행 중단 가능성 보여  

코로나바이러스는 RNA 게놈의 복제 및 전사를 위해 RNA 의존성 RNA 중합효소(RdRp)를 사용하여 RdRp가 코로나바이러스에 대한 항바이러스 약물의 중요한 표적이 되도록 합니다.⁴.  

바이러스 RNA 의존성 RNA 중합효소의 경쟁적인 뉴클레오시드 유사체인 바이러스 RNA 중합효소의 억제제인 ​​몰누피라비르는 다중 넌센스 돌연변이를 유발하여 RNA 돌연변이 유발을 유도합니다. 바이러스 RNA 돌연변이의 빈도를 증가시키고 SARS-CoV-2 복제를 손상시킵니다. 그것은 '치사 돌연변이 유발'로 알려진 메커니즘에 의해 바이러스 복제를 억제합니다. Molnupiravir는 SARS-CoV-2 게놈 복제의 충실도를 방해하고 '오류 재앙'이라고 하는 과정에서 오류 축적을 촉진하여 바이러스 전파를 방지합니다 ^4,5.  

리지백 치료제와 MSD(Merck)가 상표명 Lagevrio로 개발한 몰누피라비르는 ß-D-N4-하이드록시시티딘의 전구약물이며 인간 폐 조직을 갖도록 조작된 마우스에서 바이러스 복제를 100,000배 감소시키는 것으로 나타났습니다.⁶. 흰족제비의 경우 몰누피라비르가 증상을 감소시켰을 뿐만 아니라 24시간 이내에 바이러스 전파 제로로 이어졌습니다.⁶. 몰누피라비르는 전체 건강한 지원자에게 경구 투여한 후 약물의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위해 설계된 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 인간 최초 연구에서 유의한 부작용 없이 내약성이 우수했습니다. 130개 과목 중^7,8. 2/3상 임상 시험에서 라게브리오는 경증에서 중등도의 COVID-19에 걸린 고위험 입원하지 않은 성인의 입원 또는 사망 위험을 50% 줄이는 데 효과적인 것으로 밝혀졌습니다.⁹. 따라서 Lagevrio는 정맥이 아닌 경구로 복용할 수 있는 세계 최초의 승인된 항바이러스제입니다. 이는 COVID-19가 중증 단계로 진행되기 전에 병원이 아닌 환경에서 투여할 수 있기 때문에 중요합니다. COVID-19 검사에서 양성 반응이 나온 후 증상이 시작된 후 XNUMX일 이내에 가능한 한 빨리 복용해야 합니다. 그러나 예방 접종을 대체할 수는 없으므로 예방 접종 운동은 계속되어야 합니다. 

반면 Paxlovid(PF-07321332)는 코로나바이러스가 복제해야 하는 효소인 바이러스 프로테아제 SARS-CoV-2-3CL 프로테아제를 억제하는 방식으로 작용합니다. 단독으로 사용하거나 저용량 리토나비르와 함께 사용합니다.  

Ritonavir는 HIV 프로테아제 억제제이며, 파트너 약물의 간 대사를 억제하기 때문에 HIV에 대한 고활성 항레트로바이러스 요법의 일부로 일반적으로 다른 프로테아제 억제제와 함께 투여됩니다.  

2/3상 EPIC-HR의 중간 분석(고위험 환자의 COVID-19에 대한 프로테아제 억제 평가)을 기반으로 합니다.¹⁰ 중증 질환으로 진행될 위험이 높은 입원하지 않은 성인 COVID-19 환자에 대한 무작위 이중 맹검 연구에서 Paxlovid는 환자에서 위약에 비해 COVID-89 관련 입원 또는 사망 위험이 19% 감소한 것으로 나타났습니다. 증상 발현 후 XNUMX일 이내에 치료한다. Paxlovid와 관련된 이상반응은 위약과 유사했으며 강도가 매우 경미했습니다. 

Paxlovid의 또 다른 이점은 순환하는 관심 변종(VOC) 및 기타 알려진 코로나바이러스에 대해 강력한 시험관 내 항바이러스 활성을 입증했다는 것입니다. 따라서 Paxlovid는 여러 유형의 코로나바이러스 감염에 대한 치료제로 사용될 가능성이 있습니다.  

팍슬로비드와 COVID-19와 싸우는 치료제의 승인이 얼마 남지 않았습니다. 

몰누피라비르가 바이러스 RNA 복제를 방해하는 뉴클레오시드 유사체라면 팍슬로비드는 코로나바이러스 복제에 필요한 효소인 3CL 프로테아제의 억제제다. 

이 두 가지 경구용 항바이러스제에 대해 제기된 주요 질문은 효과, 안전성, 기존 및 향후 변종에 대해 효과가 있는지 여부, 이러한 약물에 대한 내성 개발 및 가난한 국가에 대한 접근성에 관한 것입니다.¹¹. 몰누피라비르와 팍슬로비드는 모두 처음 세 가지 질문에 대한 답변이 훌륭하지만 바이러스 내성을 배제하고 면역 체계가 약한 사람들을 모니터링하고 이러한 약물을 투여받는 두 약물에 반응하지 않는 사람들을 분석하는 것이 중요할 것입니다. 코로나19 치료제. 바이러스 내성 외에도 제700세계 국가에 대한 이러한 약물의 접근성은 이러한 국가가 동일한 비용을 감당할 수 없을 수 있기 때문에 대유행을 줄이는 데 큰 위협이 될 것입니다(예: Molnupiravir 치료 비용은 환자당 USD XNUMX인 반면 Paxlovid는 볼 수 있지만 같은 야구장에 있을 수 있습니다. 또 다른 문제는 더 부유하고 부유한 국가가 자국민을 위한 복용량을 비축하기 시작하여 모든 사람이 접근하기 어렵게 만들 수 있다는 것입니다. 가난한 나라에 약물(몰누피라비르)을 제공하더라도 치료가 가장 효과적일 수 있는 질병 경과 초기에 몰누피라비르로 환자를 치료할 진단 능력이 없을 수 있습니다.¹². 

그럼에도 불구하고, 이 두 가지 새로운 항바이러스제는 COVID-19 치료에 엄청난 잠재력을 가지고 있는 것으로 보이며 COVID-19를 미미한 영향을 미치는 풍토병으로 남겨두고 곧 대유행의 종식을 서두르는 데 도움이 될 수 있습니다. 

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참조 :  

1. WHO 유럽 2021. 성명서 – COVID-19에 대한 업데이트: 유럽과 중앙 아시아가 다시 팬데믹의 진원지에 있습니다. 4년 2021월 XNUMX일에 게시됨. 온라인에서 사용 가능 여기에서 지금 확인해 보세요.  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. 중등도에서 중증 호흡기 COVID-19의 치료: 비용 효용 분석. 과학 대표 11, 17787(2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikurt FI. COVID-19의 항바이러스 치료: 업데이트. Turk J Med Sci. 2021년 15월 XNUMX일. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. 몰누피라비르에 의해 유도된 SARS-CoV-2 돌연변이 유발 메커니즘. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). 게시: 11년 2021월 XNUMX일. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: 재앙에 대한 코딩. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). 게시: 13년 2021월 XNUMX일. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: COVID-19 치료를 위한 획기적인 경구 알약. 과학적 유럽. 5년 2021월 XNUMX일 게시. http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al 2021. SARS-CoV-2에 대한 활성이 있는 새로운 광역 경구 항바이러스제인 Molnupiravir의 인체 안전성, 내약성 및 약동학. 항균제 및 화학 요법. 19년 2021월 XNUMX일 온라인 게시. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. 건강한 지원자에게 경구 투여한 후 EIDD-2801의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위해 설계된 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 최초 인간 연구. 후원사: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov 식별자: NCT04392219. 온라인에서 사용 가능 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 20년 2021월 XNUMX일에 확인함. 

9. UK Govt 2021. 보도 자료 – MHRA의 승인을 받은 최초의 COVID-19 경구용 항바이러스제 Lagevrio(molnupiravir). 4년 2021월 XNUMX일 게시. https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. 뉴스 – Pfizer의 새로운 COVID-19 경구 항바이러스 치료 후보가 89/2상 EPIC-HR 연구의 중간 분석에서 입원 또는 사망 위험을 3% 감소시켰습니다. 게시일: 05년 2021월 XNUMX일. 온라인에서 사용 가능 여기에서 지금 확인해 보세요. 

11. Ledford H., 2021. COVID 항바이러스제: 과학자들이 여전히 알고 싶어하는 것. 네이처 뉴스 해설자. 10년 2021월 XNUMX일 게시됨. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. 항바이러스제 molnupiravir가 COVID 약물 사냥에서 어떻게 앞서 나갔는지. 네이처 뉴스. 08년 2021월 XNUMX일 게시됨. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

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