LZTFL1: 남아시아인에게 공통적인 고위험 COVID-19 유전자 확인

LZTFL1 발현은 상처 치유 및 회복과 관련된 발달 반응인 EMT(상피 중간엽 전이)를 억제함으로써 높은 수준의 TMPRSS2를 유발합니다. 질병. TMPRSS2와 유사한 방식으로 LZTFL1은 잠재적인 마약 이에 대한 신약 개발에 활용할 수 있는 표적 Covid-19. 

Covid-19 질병 전 세계 수백만 명의 사람들에게 혼란을 야기하여 전 세계적으로 수백만 명이 사망하고 대다수 국가의 경제가 중단되었습니다. 지난 2년간의 조사 연구를 통해 질병에 대한 이해가 크게 향상되어 질병 치료법을 개발하기 위한 약물 표적이 식별되었습니다. Covid-19 질병의 추가 확산을 방지하기 위한 효과적인 백신 개발. 그러나 우리는 SARS-CoV-2로 인한 질병을 완전히 이해하기에는 아직 멀었으며, COVID-19에 대한 지식을 더 잘 이해하기 위해서는 추가 연구가 필수적이며 진행 중입니다. 

어제 Nature Genetics에 발표된 연구 논문에서 연구자들은 심각한 질병을 유발할 수 있는 LZTFL1 유전자(1과 같은 류신 지퍼 전사 인자)를 확인했습니다. Covid-19 남아시아 출신 사람들의 질병. 이는 전산 및 습식 실험실 실험을 모두 활용하는 GWAS(게놈 전체 연관성 연구)를 수행함으로써 가능했으며 인간 염색체 3p21.31의 영역이 가장 강한 연관성을 가지며 코로나19 감염에 대한 취약성을 부여하는 것으로 확인되었습니다.¹. 3p21.31 유전자좌에 존재하는 유전자의 유전적 변이는 COVID-19로 인한 호흡 부전 위험이 XNUMX배 증가합니다.². 또한, 이 염색체 위치에 있는 유전자의 유전적 변이는 유럽 가계(EUR) 그룹의 60%와 비교하여 남아시아 가계(SAS)를 가진 개인의 15% 이상이 보유합니다. 이것은 영국과 같은 국가에서 이 인구의 지속적인 높은 감염 감수성과 높은 사망률을 설명하는 이유 중 하나일 수 있습니다.^3,4. 

LZTFL1은 3p21.31 유전자좌와 관련된 유전자 중 하나이며 rs1773054 인핸서와 LZTFL1 프로모터의 상호작용으로 인해 비정상적으로 높은 발현을 보이는 것은 COVID-19 질병에 심각한 영향을 미치며 개인을 매우 취약하게 만들고 높은 중증도로 질병을 유발합니다. LZTF1의 증가된 발현은 EMT(상피 중간엽 전이)를 억제합니다.⁵, 바이러스 반응에 의해 활성화되고 타고난 면역 반응과 감염 회복에 중요한 역할을 하는 발달 경로. LZTFL1의 발현 감소는 EMT를 촉진합니다⁶ 상피세포 증식을 일으켜 손상된 조직을 복구함으로써 질병을 극복합니다. SARS-CoV-2 바이러스 감염과 관련하여 EMT는 또한 ACE2 수용체 및 TMPRSS2(2형 세린막 프로테아제)의 조절을 완화하여 폐 상피 세포로의 바이러스 진입을 억제합니다. 반대로, LZTFL1 수준 증가로 인한 EMT 억제는 ACE2 및 TMPRSS2 수준을 증가시켜 바이러스 유입을 촉진하고 심각한 COVID-19 질병을 유발합니다. 폐 질환을 유발하는 맥락에서 EMT 경로와 LZTFL1의 역할 및 상호 작용에 대한 더 많은 통찰력을 얻으려면 추가 연구가 필요합니다. 

우리는 최근 잠재적인 약물 표적으로서 TMPRSS2의 중요성과 COVID-3122 치료를 위한 새로운 약물 후보인 MM19의 개발에 대해 논의했습니다.⁷. 더 높은 LZTFL1 발현은 또한 EMT를 억제함으로써 높은 수준의 TMPRSS2를 유발합니다⁸. TMPRSS2와 유사한 방식으로 LZTFL1은 COVID-19에 대한 새로운 약물을 개발하는 데 사용할 수 있는 잠재적인 약물 표적이기도 합니다.  

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참조 : 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. COVID-1 위험 유전자좌에서 후보 이펙터 유전자로서의 LZTFL19 식별. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. 호흡기 부전과 함께 심각한 COVID-19의 게놈 전체 연관성 연구. 엔글. J. Med. 383, 1522~1534(2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., 이슬람교, N., Mathur, R. et al. 코로나바이러스 팬데믹의 처음 두 물결 동안 COVID-19 사망률의 인종적 차이: 영국의 29만 성인에 대한 전국 코호트 연구. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. 수정: 중환자의 COVID-19: 잉글랜드, 웨일즈 및 북아일랜드 전역의 첫 번째 전염병 물결의 역학. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA 상피-중간엽 전이의 기초. 제이 CLIN. 투자. 119, 1420~1428(2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1은 폐 상피 세포의 분화를 유지하여 폐 종양 형성을 억제합니다. 종양 유전자 35, 2655-2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: COVID-19에 대한 새로운 항바이러스 약물의 리드 후보. 과학적 유럽. 1년 2021월 XNUMX일에 게시됨. http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. 류신 지퍼 전사 인자 유사 1의 종양 억제 기능. Cancer Res. 70, 2942~2950(2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

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