MM3122: COVID-19에 대한 새로운 항바이러스 약물의 리드 후보

TMPRSS2는 코로나19에 대한 항바이러스제 개발을 위한 중요한 약물 표적이다. MM3122는 시험관 내 및 동물 모델에서 유망한 결과를 보여준 주요 후보입니다.  

Hunt는 소설을 발견하기 위해 진행 중입니다. 항 바이러스제 마약 지난 19년 동안 큰 혼란을 야기하고 세계 여러 국가의 경제를 무너뜨린 질병인 코로나2에 맞서 싸우고 있습니다. ACE2 수용체와 2형 막횡단 세린 프로테아제(TMPRSS2)는 둘 다 폐 상피 세포로의 바이러스 유입을 촉진하므로 약물 발견을 위한 탁월한 표적입니다.¹. 수용체 결합 도메인(RBD) SARS-COV-2 바이러스는 ACE2 수용체에 부착하고 TMPRSS2 단백질은 바이러스의 스파이크(S) 단백질을 절단하여 바이러스 진입을 시작하고 면역 체계로부터 탈출하는 데 도움이 됩니다.². 이 리뷰 기사는 인간 집단에서 TMPRSS2의 역할과 발현, 그리고 이것이 MM3122의 억제제 개발 및 개발을 위한 매력적인 치료 표적으로 제시되는 이유에 초점을 맞출 것입니다.³, 소설 마약 TMPRSS2 억제제 역할을 합니다. 

TMPRSS2는 세린 프로테아제 계열에 속하며 인체에서 일어나는 여러 병리학적 및 생리학적 과정을 담당합니다. TMPRSS2는 막 융합 동안 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 절단하고 활성화하여 숙주 세포로의 바이러스 진입을 증가시킵니다. 연구에 따르면 TMPRSS2의 유전적 차이, 성별 차이 및 발현 패턴이 Covid-19 질병. TMPRSS2 활동은 이탈리아 인구에서 동아시아 및 유럽 인구보다 더 높았고, 이로 인해 이탈리아에서 COVID-19 질병의 사망률과 중증도가 더 높아졌습니다.⁴. 또한 나이가 들수록 TMPRSS2의 발현이 증가하여 노인이 COVID-19에 더 취약합니다.⁵. 또 다른 연구에서는 테스토스테론 수치가 높을수록 TMPRSS2 발현이 증가하는 것으로 나타났습니다¹, 이에 따라 남성 인구는 고령층의 여성에 비해 COVID-19에 더 취약합니다. TMPRSS2의 더 높은 발현은 남성의 전립선암 발병과 관련이 있습니다⁶. 

MM3122의 개발은 합리적인 구조 기반을 기반으로 했습니다. 마약 설계. 이는 구조적으로 구별되며 Camostat 및 Nafamostat와 같은 기존의 알려진 억제제에 비해 향상된 활성을 나타내는 케토벤조티아졸로 알려진 화합물 클래스에 속합니다. MM3122에는 IC가 있습니다.₅₀ 재조합적으로 발현된 TMPRSS340 단백질에 대한 2 pM(피코몰)의 (절반 최대 억제 농도) 및 EC₅₀ Calu-74 세포에서 SARS-CoV-2 바이러스에 의해 유도된 세포변성 효과 억제에서 3 nM³. 마우스 연구에 따르면 MM3122는 우수한 대사 안정성과 안전성을 나타내며 반감기는 혈장에서 8.6시간, 폐 조직에서 7.5시간입니다. 이러한 특성은 시험관 내 효능과 함께 MM3122를 추가 연구에 적합한 후보로 만듭니다. 생체내에서 평가하여 COVID-19 치료에 유망한 약물로 이어집니다. 

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참조 :   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. COVID-19의 유전적 감수성: 현재 증거에 대한 체계적인 검토. Eur J Med Res 26, 46(2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. SARS-CoV-2의 세포 진입 메커니즘. 국립과학원 회보 2020년 117월 21 (11727) 11734-XNUMX; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. 마호니 엠. 외 2021. 새로운 종류의 TMPRSS2 억제제가 SARS-CoV-2 및 MERS-CoV 바이러스 진입을 강력하게 차단하고 인간 상피 폐 세포를 보호합니다. PNAS 26년 2021월 118일 43(2108728118) eXNUMX; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. COVID-19의 감수성 및 심각도에서 유전자 변이체 및 유전자 발현의 역할.  앤 랩 메드 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J 외., 2021. 구강 상피 세포에서 ACE2 및 TMPRSS2 발현의 연령 및 성별 차이. J 번역 메드 19, 358(2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "SARS-CoV-2 스파이크 단백질 활성화를 담당하는 세린 프로테아제인 TMPRSS2의 발현, 병리학적 역할 및 억제에 대한 검토", Scientifica, vol . 2021, 문서 ID 2706789, 9페이지, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

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