2-Deoxy-D-Glucose(2-DG): 잠재적으로 적합한 항-COVID-19 약물

2-데옥시-디-해당과정을 억제하는 포도당 유사체인 포도당(2-DG)은 최근 인도에서 중등도에서 중증의 코로나19 환자 치료를 위해 긴급사용승인(EUA)을 받았다. 이 분자는 광범위하게 연구되어 왔으며 항암 특성에 대한 임상 시험에서 사용되었습니다. 항암제로 사용하는 것 외에도 2-DG는 항염증 특성도 가지고 있는 것으로 나타났습니다. COVID-2 환자의 염증이 있는 폐에서 2FDG(방사선 추적자 18-DG 유사체)의 축적에 대한 PET 스캔 데이터를 기반으로 2-DG가 SARS CoV-19 바이러스에 의해 유발된 심각한 폐 염증을 치료하는 데 사용할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 최근 인도 규제 기관은 2상 시험(공개 도메인에서 사용할 수 없는 데이터)을 기반으로 긴급 사용 승인을 받았습니다. 2-DG의 사용은 자원이 제한된 환경에서 항-COVID-19 약물에 대한 접근성을 개선한다는 측면에서 중요한 의미를 갖습니다. 특히 백신과 항바이러스 약물이 높은 비용과 공급 제약으로 인해 이용 가능하지 않을 것이라는 사실을 감안할 때 곧 세계 인구의 큰 비율을 차지할 것입니다. 

포도당 분자는 태곳적부터 거의 모든 살아있는 세포의 주요 에너지원으로 자연적으로 선택되었으며 세포 성장과 증식에 필요한 요소를 포함합니다. 이 모든 살아있는 세포는 암, 바이러스 감염, 연령 관련 질병, 간질 등과 같은 신경 질환과 같은 질병에서 강화되는 포도당 대사(해당 분해)를 겪습니다. 이것은 2-deoxy-D-glucose(2-DG)로 알려진 포도당 유사체가 포도당 대사를 차단하는 간섭 분자로 사용되는 적절한 경우를 만듭니다.  

2-DG는 지난 6년 동안 라운드를 진행해 왔습니다. 1958-60년에 수행된 연구에 따르면 2-DG는 해당 작용뿐만 아니라 억제 효과가 있는 것으로 나타났습니다.¹ 마우스의 고형 및 이식 가능한 종양에 대해² 암환자에게도 유익한 효과를³. 그 이후로 암 및 종양 형성 예방을 위해 2-DG를 사용하여 많은 연구가 수행되었습니다.^4-7, 수많은 임상 시험을 포함합니다. 그러나 2-DG 분자는 규제 당국에 의해 승인된 약물이 된다는 점에서 빛을 보지 못했습니다. 

2-DG는 글루코스의 유사체로서 해당과정을 억제할 뿐만 아니라 N-연결된 글리코실화를 방해하여 만노오스의 유사체로 작용한다. 이것은 ER 스트레스로 이어지는 잘못 접힌 단백질을 초래합니다. 이를 통해 2-DG는 정상 산소 및 저산소 조건에서 자라는 암에 사용할 수 있습니다.⁸. 또한, 2-DG는 다양한 종양 세포 유형에서 자가포식 및 세포자멸사를 유도하는 것으로 나타났습니다^{9, 10}. 2-DG는 또한 게놈 복제를 방해하고 비리온 생성을 방지하여 카포시 육종 관련 헤르페스 바이러스(KSHV)의 경우 바이러스 복제를 억제하는 역할을 합니다.⁷. 항암 역할과 관련하여 2-DG는 전이뿐만 아니라 혈관신생을 억제하는 것으로 나타났습니다. 흥미롭게도 2-DG는 면역 체계의 활성화에 중요한 역할을 합니다. 글리코실화는 면역계에 의한 항원 인식과 2-DG가 N-연결 글리코실화를 억제한다는 사실에서 중요한 역할을 하기 때문에 종양 세포의 항원성을 조절할 수 있습니다. 2-DG는 CD8 세포독성 T 세포가 종양 부위로 동원되는 것을 증가시켜 에토포사이드 유도 항종양 반응을 향상시키는 것으로 나타났습니다^{11, 12}. 2-DG는 또한 염증성 사이토카인의 감소뿐만 아니라 폐의 LPS 유발 산화 스트레스 및 모세혈관 손상을 감소시켰습니다.¹³. 2-DG를 항암제로 단독 사용하거나 다른 약물과 함께 사용하여 다수의 임상 시험이 수행되었으며 안전한 용량은 63mg/kg으로 좁혀졌습니다. 이 용량을 초과하면 QT 연장과 같은 심장 부작용이 나타났습니다. 지속적인 정맥내 주입은 경구 투여된 2-DG와 비교하여 효능 면에서 더 나은 결과와 더 적은 부작용을 산출하는 것으로 관찰되었습니다. 

COVID-2 질병 동안 폐의 면역 세포(단핵구 및 대식세포)가 고도로 해당 작용이 된다는 사실과 함께 위에서 언급한 해당 작용 및 후속적인 바이러스 복제를 억제하는 19-DG의 특성^{14, 15}, 저선량 방사선 요법과 함께 보조제로서 SARS CoV-2 복제를 퇴치하기 위해 여러 그룹에서 이용되었습니다.¹⁶ 또는 자체적으로 2-DG^{17, 18}. 2-DG 단독은 XNUMX건의 임상 시험에서 사용되었습니다.^{17, 18}, Reddy 박사의 실험실과 INMAS, DRDO, New Delhi 후원. 2-DG는 SARS CoV-2에 대한 시험관 내 억제 가능성을 기반으로 시험을 위해 선택되었습니다. 시험 중 하나는 총 63mg/kg/일(아침 45mg/kg/일, 저녁 18mg/kg/일)의 총 용량을 28일까지 총 110일 동안 경구 투여한 II상 시험이었습니다. 과목¹⁷. 방사성 추적자를 사용하여 PET(양전자 방출 단층 촬영)가 있는 18FDG(플루데옥시글루코스)는 COVID-18에 영향을 받은 환자의 염증이 있는 폐에 방사성 표지된 19FDG가 축적되었음을 보여주었습니다. 이는 SARS CoV-2 감염으로 인해 폐에서 나타나는 높은 대사 활동 때문일 수 있으며 2-DG의 우선적인 축적은 해당 작용의 억제로 이어질 수 있으며, 이는 차례로 바이러스 복제의 억제로 이어질 수 있습니다. 이 연구는 2020년 2021월에 완료되었습니다. 90년 45월에 45mg/kg/day(아침에 10mg/kg/일, 저녁에 220mg/kg/일)의 용량을 경구 투여하는 또 다른 III상 시험이 XNUMX년 XNUMX월에 시작되었습니다. 총 XNUMX일 동안 XNUMX명¹⁸. 이 시험은 2021년 XNUMX월까지 완료될 예정입니다. 

그러나 2-DG의 사용은 인도 규제 기관에 의해 중등도에서 중증의 COVID-19 환자에 대한 긴급 사용 승인을 받았습니다. 임상 시험이 최소 요구 수준의 안전성 및 유효성 데이터를 충족하면 2-DG가 중등도에서 중증의 COVID-19 환자에게 사용되는 약물로 승인될 수 있습니다. 

일단 의약품으로 승인된 2-DG가 최근 사용되는 항바이러스제를 대체할 수 있을까? Covid-19? 그럴 수도 있고 아닐 수도 있습니다. 왜냐하면 항바이러스 약물은 건강한 세포에는 최소한의 영향을 미치면서 표적이 되는 바이러스에만 특이적으로 작용하기 때문입니다. 반면에 2-DG는 작용 방식으로 인해 건강한 세포에 약간의 영향을 미칠 수 있습니다. 그러나 2-DG는 항바이러스제에 비해 비용면에서 더 효과적입니다. 이는 특히 다음과 같은 사실을 고려할 때 자원이 제한된 환경에서 항COVID-19 약물에 대한 접근성을 향상시키는 측면에서 중요한 의미를 갖습니다. 백신 과 항 바이러스제 높은 비용과 세계 인구의 상당 부분에 대한 공급 제약으로 인해 약품을 곧 출시할 가능성은 낮습니다. 

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DOI : https://doi.org/10.29198/scieu/210501

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참조 :  

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3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J 및 Burk D. 2-deoxy-D-glucose를 주입한 암 환자의 특정 대사 및 약리학적 효과. J. Natl. 암연구소 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

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